New Appreciation of Triple Negative Disease - A Review
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抄訳・メモ by tofu50, revised 19 Oct. 2008
New Appreciation of Triple Negative Disease - A Review

Three Myths of Triple Negative Disease

It has been standard wisdom to date to say, and believe, (1) that patients with triple negative disease (ER- / PR- /HER- tumors) intrinsically have a poor prognosis relative to those with endocrine-positive disease (ER+ and/or PR+) or HER2+ disease; (2) that triple negative tumors are responsive to, and hence treatable by, only chemotherapy (this is known as the "triple-negative paradox", coined by Dr. Lisa Carey at UNC); and (3) that there is some essential association between triple negative disease and BRCA1-deficient breast carcinoma.   All of these judgments are unwarranted, the first by virtue of resting on a misunderstanding of the pattern and velocity of recurrence in triple negative disease, and hence, a half-truth, as I discuss below, and the second by virtue of being "just plain wrong" which I'll expand upon momentarily in this introduction; the third is  unwarranted by virtue of what's called lack of corollary, which I expand upon below, but in essence means that from the fact that most BRCA1-deficient carcinomas are triple negative (this is true), it does not follow (in reverse) that most triple negative disease exhibits BRCA-deficiency (this is false).

(1) トリプルネガティブ (ER- / PgR /HER2 ) は、本質的にホルモン受容体+(ER+ and/or PgR+)、あるいは HER2+ に比べ、予後が良くない。
(2) トリプルネガティブは化学療法だけによく反応し、化学療法だけしか治療法がない(これはノースカ ロライナ大学のDr.Carey の言う"トリプルネガティブパラドックス"として知られている。) (私注1)
(3)トリプルネガティブと BRCA1-遺伝子欠如乳がんには必然的な関係がある。
トリプルネガティブの再発のパターンと速度の誤解、 第2に単なる間違い、第3に推論の欠如 (私注2)によるもの。要するに、殆どのBRCA1-欠損乳がんはトリプルネガティブ(これは真)だが、(逆に)トリプルネガティブがBRCA遺伝子欠如乳がんである(これは偽)ことにはならない。(私注3)
ノースカロライナ大学Dr. Lisa Carey の論文 (Clin Cancer Res 2007;13(8) April 15, 2007)でパラドックスと言っている実際の内容:
トリプルネガティブ(論文中basal-likeサブタイプやHER2 +ER-は、術前化学療法でのアンスラサイクリンによる病理的完全奏効率が、ホルモン受容体+より高いが、予後がホルモン受容体+より悪い。(これがいわゆるパ ラドックス)このパラドックスの理由は、完全奏効しない場合の再発率がホルモン受容体+より高いた め。改善するためには、ホルモン受容体+のような化学療法の継続が必要。例としてHER2+ER-のハーセプチン治療による生存率上昇を挙げている。

Myth 1: Chemotherapy Only
As to the first  myth, the point to remember is that there are three classes of oncotherapy (cancer therapy), not two.  There is endocrine therapy (aka, hormonal therapy) for endocrine-responsive disease (ER+ and/or PR+) which includes the SERM tamoxifen, the aromatase inhibitors (AIs), the pure antiestrogen (technically, SERD) fulvestrant (Faslodex), and ovarian suppression (oophorectomy if surgical, and via LHRH/GnRH analogs like goserelin (Zoladex), leuprolide (Lupron) if medical); all endocrine therapy is cytostatic therapy, that is tumor cell growth-inhibitive and hence anti-proliferative, without direct tumor cell kill activity. Then there is chemotherapy which is definitionally cytotoxic (tumor cell kill) that includes of course a very broad array of agents and regimens, from traditional to new generation (an example of the latter being the just approved epothilone agent ixabepilone (Ixempra)).

ま ず、注意すべきは癌治療は2種類ではなく、3種類あること。
・内分泌療法(aka=also known as=別名

ホルモン受容体 陽性に対する内分泌療法
タモキシフェン(SERM selective estrogen receptor modulator 選択的エストロゲン受容体モジュレータ)

pure-antiestrogen  fulvestrant (Faslodex), (SERD selective estrogen receptor downregulator選択的ダウンレギュレー ター) 、
卵巣機能抑制 (卵巣切除、 
goserelin (Zoladex)のようなLHRH/GnRH アナログ、euprolide (Lupron) )。

細胞障害性 (細胞毒性cytotoxic)。従来のものから新 世代のもの認可されたばかりのepothilone エポチロン薬剤 ixabepilone (Ixempra)、後述)まで、様々な薬品(agent)投薬方法(regimen 投薬計画)がある。
But there is also the third class of oncotherapy, biological therapy, which is neither cytostatic like endocrine therapy nor cytotoxic like chemotherapy, using biological agents or "biologics", that target intrinsic molecular (signaling) pathways underlying fundamental onco-processes like carcinogenesis, tumorigenesis, angiogenesis, metastasis, cell adhesion and motility, etc.  So there is monoclonal antibody (MoAb) therapy such the anti-HER2 MoAb trastuzumab (Herceptin) and there is also TKI (tyrosine kinase inhibitor) biological therapy such as dual-TKI anti-HER1/HER2 therapy such as lapatinib (Tykerb), and in addition to MoAb (monoclonal antibody) and TKI ((tyrosine kinase inhibitor) biological therapies, there are an extraordinary range of other biologics that can and have been leveraged in breast cancer, and many of these have demonstrable value in the treatment of triple negative disease. These include the anti-VEGF MoAb bevacizumab (Avastin) that is both  antiangiogenic, and chemotherapy-synergistic; the EGFR-inhibitor MoAb cetuximab (Erbitux) and the SM-TKI (small molecule-TKI) dasatinib (Sprycel); as well as PARP  inhibitors, mTOR inhibitors, and HSP (heat shock proteins), all found active against triple negative disease.
細胞増殖抑制性でも、化学療法のように細胞障害性でも なく、生物学的な薬品あるいは生物製剤(biologics)を用いる。
carcinogenesis、腫瘍形成tumorigenesis、血管新生angiogenesis、 転移
adhesion、運動motilityなど の、基本的な腫瘍プロセス が通る内在性分子(シグナル伝達signaling)の経路をターゲットとする。

モノクロナール抗体monoclonal antibody MoAb療法:anti-HER2 MoAbのトラスツマブ(ハーセプチン)
チロシンキナーゼ阻害剤tyrosine kinase inhibitor TKI 生物療法:dual-TKI anti-HER1/HER2 療法のラパチニブ lapatinib (Tykerb)
MoAbTKI 生物療法


anti-VEGF (vascular endothelial growth factor血管内皮細胞増殖因子) MoAb bevacizumab (Avastin) を含む。

EGFR-inhibitor MoAb cetuximab (Erbitux)
SM-TKI (small molecule-TKI) dasatinib (Sprycel)
PARP  inhibitors
mTOR inhibitors
HSP (heat shock proteins)
So the full truth is that oncotherapy for triple negative disease can deploy chemotherapy and appropriate triple-negative-targeting biological therapy, and these can be combined into a regimen "backbone" of chemobiotherapy (biological + chemotherapy); and example would be the ABX-BEV combination chemobiotherapy regimen, that is, chemotherapy via nab-paclitaxel (Abraxane) + bevacizumab (Avastin) anti-VEGF biological therapy.  This is one of many deployable and effective therapies against triple negative tumors.  So in sum, as Lisa Carey at UNC, an expert in triple negative disease, said at the Controversies in Breast Cancer conference I recently attended, triple negative disease is challenging to treat, but it's also highly treatable. トリプルネガティブの腫瘍治療として化学療法や適切なトリプルネガティブをターゲットとした生物療法が列を為して待っ ているるとい う事実があり、これらは化学生物療法の投薬方法の主力として結集が可能。
アブラキサン(nab-パクリタキセル)(私注4)anti-VEGF ベバシズマブ(アバスチン)の組み合わせ。
すでに用意された多くの治 療法の一つである。
(ノースカロライナ大学)Lisa Careyは、Controversies in Breast Cancerコンファレンスで、トリプルネガティブの治療は難しいが、治療できるように なる可能性は高いと言っている。

私注4)アブラキ サン:ナノ粒子アルブミン結合 (nab)させたパクリタキセ
懸濁液パクリタキセルを溶解するために使用する溶媒ポリオキシエチレンヒマシ油(商品名:ク レモホールEL)を含有しないため、それによる過敏症を防ぐためのステロイド剤等の前投薬を必要としない。
Myth 2: Prognosis
Now let me first address the second myth and the issue of prognosis in triple negative disease. This has been critically elucidated recently by Rebecca Dent's1 team at Sunnybrook who demonstrated that triple negative disease exhibits a unique recurrence pattern and that not only is there a very sharp decline in recurrence risk of triple negative disease after the fourth year post-diagnosis, but that the risk of distant recurrence falls to absolute zero! - unheard of in any other type of breast cancer -  from eight years and after (and is in any event extremely small, almost negligible, even from five years forward), and in addition, although local recurrence is a risk factor for later distant recurrence among women with all other types of breast carcinomas, this does not hold true for triple-negative tumors – it was found that any local recurrence in triple negative disease is not associated with increased metastatic risk. 

All in all, we are finally beginning to arrive at a new understanding that triple negative disease is more a matter of a qualitatively different pattern of recurrence and risk, rather than as traditionally thought, a radically different low-prognostic disease entity. Indeed, Marina Cazzaniga and her colleagues2 at Treviglio Hospital, Italy found in the NORA study  contrary to other observations, that triple negative patients did not have worse prognosis, in terms of disease-free (DFS) or overall survival (OS), than others in the total cohort of 3515 patients treated in 77 cancer centers in Italy from to 2000 to 2003. The NORA study used a median follow up of 27 months, while we know from the Dent findings that the distant recurrence risk peaks at approx. 36 months. Therefore survival past the 3 year peak would appear a seminal hurdle for ultimate survival and mortality in triple negative disease.

神 話2:予後

トロントのSunnybrook 病院
Rebecca Dent ティー ムの最近の発表私注5)よると、トリプルネガティブは特異な再発パターンが あり、診断後4年目から急に再発率が落ち、その後 の遠隔転移率は完全にゼロ!になり、これは乳癌の他のタイプでは前例がない-8年以上について(5年以降はいずれの事象も非常に小さいか無視できる)

他のタイプの乳癌の女性では局所再発は、遠隔転移のリスクファクターになるが、トリプルネガティブでは正しくない -トリプルネガティブのどんな局所再発も、遠隔転移のリスクの増加には関係がない。


実際に、Cazzaniga 他(Treviglio病院)のNORA研究では、他の観察結果と反対に、無病生存(DFS)、全生存(OS)につい ては、
イタリア2000-2003の77の癌センターの3515人の患者の全コホートで他の患者 より悪いわけではない。NORA研究は、平均27ヶ月の中央値追跡調査を行っているが、Dentの研究結果 からわかることは、遠隔転移のリスクのピークが約36か月にある。つまり、トリプルネガティブでは、3年のピークを生き抜くことが、完全に生き残れるかど うかの重大な試練となる。

私注5) Dr. Dentはトロント大学にも属す、TNBC専門の腫瘍内科医。

Myth 3: Triple Negative Disease and BRCA Deficiency
The final myth I  wish to address is the garbled association between triple negative disease, BRCA1-deficient breast carcinoma and the basal molecular subtype. What's critical to note here is that:

(1) Although ER-positive tumors fall predominantly into the molecular subtypes called luminal A or luminal B, a small percentage of basal-like and HER2+/ER- tumors also appear to be classified as ER positive, confirmed in the research of Charles Perou at UNC which found that 78%  of basal-like tumors are indeed triple negative, and interestingly some 6% of these basal-like tumors actually are ER+, something that of course triple negative cannot be, definitionally.  Thus, although “triple negative” is often used as a surrogate identifier for the basal-like tumor subtype, this is not the whole truth, and would lead to a misclassification of a non-trivial proportion of ER+ and/or PR+ tumors as triple negative.

(2) Although approx. 80% - 90% of women with a BRCA1 gene mutation, and about 14% of  women with a BRCA2 gene mutation, are triple negative, AND that most BRCA1 gene mutations exhibit the basal-like pattern,  it is NOT the case, although widely misunderstood, that the preponderance of triple negative disease is associated with BRCA-deficiency (either BRCA1 or BRCA2 gene mutation): the incidence of triple negative disease (relative to all breast carcinomas) is roughly 12.5%, while only about 3.3% of breast cancer patients in the US carry a BRCA1-mutated gene, so that that only a very small percentage of women with triple negative breast cancer are BRCA1-deficient. 

What is true, and what is clinically important for reasons suggested below, is that the vast preponderance of women with triple negative disease, and also the vast preponderance of women with BRCA-1-deficiency, exhibit the basal phenotype.  This is the clinically significant insight as it indicates (1) that triple negative disease and BRCA1-deficient breast cancer share features and behavior associated with the basal-like molecular subtype, and (2) that therapies effectively targeting the basal carcinoma molecular subtype should be highly effective in both the treatment of triple negative disease, and the treatment of BRCA1-deficient breast carcinomas. 

神話3:トリプルネガティブとBRCA遺 伝子欠如

トリプルネガティブBRCA遺伝子欠如乳がんおよび基底分子 (basal molecular)サブタイプの間の関係について、歪曲された事実を取り上げる。

(1) エストロゲン受容体陽性ER陽性腫瘍は、大部分がluminal A あるいは luminal B分子サブタイプに分類されるがbasal-like(私注6)の数パーセントHER2+/ER- 腫瘍もER陽性と分類されるようであるノースカロライナ大学 のCharles Perouの 研究に よると(私注7)、basal-like の78%はトリプルネガティブだが、興味深いことにbasal-like の6%はER+だった。しばしばトリプルネガティブは、Basal-likeサブタイプの代用の識別子と して使用されるが、これは完全な真実というわけではなく、些細とは言えない比率のER+ and/or PR+腫瘍をトリプルネガティブと誤分類することになる。

(2) BRCA1遺伝子変異のある女性の内、約
BRCA1遺伝子変異はbasal-like型を示すと言われるがそうではな い。広い範囲で誤解されているが、トリプルネガティブの圧倒的多 数が、BRCA欠如(BRCA1、BRCA2遺伝子変異)と関係あ るとは限らない。

米国の乳がん患者 の内、トリプルネガティブは約12.5%、BRCA1遺伝子変異は3.3%。つまりTNBCでBRCA1遺伝子変異がある人は少ない。
トリプルネガティブもBRCA1遺伝子変異 の女性の圧倒的多数がBasal-like分子サブタイプを示すというのが、臨床低に重要で ある。
(1)トリプルネガティブとBRCA1遺伝子変異乳癌は同様の性質があり、基底細胞癌(basal carcinoma)分子サブタイプと関係がある。(2)基底細胞癌分子サブタイプを標的とする有効な治療法はトリプルネガティブにもBRCA1遺伝子変異乳がんにも非常に有効であるはずだ。
“Basal Subtype“ :基底細胞癌(basal cell carcinoma)サブタイプは遺伝子解析による分類概念で、発生学的に基底細胞由来のサブタイプと考えられる。
Torsten O. Nielsenら論文Clin Cancer Res 10 (16): 5367-74, 2004)などを参照。
“Basal-like Subtype“ :腫瘍を、“Basal Subtype“概念で
分類を行う ため、限定的な遺伝子解析や、基底細胞に発現するたんぱく質の免疫染色(Immunostaining)= 免疫組織化学 (Immunohistochemistry; IHC)で求めたのでBasal- like(Basalのようなもの)と呼ばれていると考えている。
Basal- like分類のためにIHC でER、 PgR、HER2、CK5/6、EGFR、CAM5.2(CK7/8)、GCDFP-15などを調べている。

この部分については、参考文献に該当する記述がなく、Perou研究所のHPにリンクしている2007年の発表資料にこの記述がある。母集団や方法などの 詳細は不明。

TNBCかつBRCA1は米国の乳がん患者全体 の内、2.6%(3.3%*0.9)から3.0%(3.3%*0.8) 程度と予測できる。
よって、TNBC (12.5%)の内、BRCA1(2.6-3.3%)があるのは21-26%。
日本人の乳がん患者のLuminalA63.3%、 basal-likeは8.4%という結果(紅林淳一、2007年日本乳がん学会 発表
TNBCは約15%くらいのグラフ(2004の日本乳が ん学会データ)あるが、多い気がする。通常、ER陽性80%、HER2のみ10%、TNBC10%くらいと推定。
BRCA1遺伝子変異の割合は欧米 と同程度との説はあるが統計結果未見。